Manuel de VHL

Chapitre 1
 Qu'est ce que le VHL ?

La maladie de Von Hippel-Lindau, abréviation VHL, est l'une des 7 000 maladies héréditaires connues. Elle provoque des tumeurs hyper vascularisées dans une ou plusieurs parties du corps qui pour la plupart, consistent en une croissance anormale des vaisseaux sanguins dans différents organes.
           

Alors que normalement, les vaisseaux se développent comme les branches sur un arbre, chez les porteurs du VHL des petits nœuds de capillaires se forment dans le système nerveux central ou sur la rétine. Ces petits nœuds sont appelés angiomes ou hémangioblastomes. Dans les autres parties du corps, les tumeurs VHL portent  d'autres noms.

Ces tumeurs peuvent poser des problèmes par elles mêmes ou en provoquer autour d'elles. C'est pourquoi, il faut que votre équipe médicale les surveille régulièrement.

Les manifestations de VHL diffèrent d'une personne à l'autre. Au sein d'une même famille, les individus peuvent présenter une seule ou au contraire plusieurs des manifestations de VHL. Comme il est impossible de dire précisément à chacun quelle manifestation il aura, il faut vérifier toutes les possibilités de survenance, tout au long de la vie, pour chacune des personnes.

Le Dr Eugène Von Hippel, un ophtalmologisteallemand, a décrit les angiomes de l'œil en 1893-1911. Au départ, son nom n'était associé au VHL que dans la rétine.

Le Dr Arvid Lindau, un pathologiste suédois, a été le premier à décrire les angiomes du cervelet et de la moelle épinière, en 1926. Sa description comportait la totalité des  manifestations déjà décrites dont celles décrites par Von Hippel et il a mis en lumière des altérations dans plusieurs organes abdominaux. De nos jours, nous savons que ces deux médecins décrivaient les différentes manifestations de la même maladie.

VHL diffère de la plupart des autres affections en ce qu'il n'existe pas de symptôme initial unique : elle ne se produit pas dans un seul organe et elle n'apparaît pas à une classe d'âge particulière. Généralement, elle est héréditaire mais les manifestations dans les familles atteintes et les spécialités médicales impliquées sont si variables qu'on peut ne pas repérer leur origine commune. De plus, l'apparition et la gravité des manifestations sont si différentes que beaucoup d'individus au sein d'une même famille peuvent avoir des manifestations sans gravité alors que d'autres seront gravement atteints.

Avec une surveillance régulière, une détection précoce et des soins adaptés, les effets les plus graves de la maladie peuvent être fortement diminués et même dans certains cas, complètement prévenus.

Les chercheurs ont aussi montré un nombre significatif d'apparition spontanée. Jusqu'à 20% des cas dépistés dans le monde sont les premiers, dans leur famille, à avoir le VHL. Nous ne comprenons pas encore pourquoi cela peut se produire mais cela souligne le besoin d'un diagnostic différentiel précis chez tous les sujets et non pas seulement dans les familles connues pour leur risque de VHL.

Angiomes, hémangioblastomes, kystes et tumeurs :

Lire aussi dans VHL FA n°12-4 Déc 2004 "Enquête sur les manifestations de VHL".
           

Les angiomes peuvent se former dans plusieurs parties du corps. Les angiomes du système nerveux central (cervelet, bulbe rachidien et moelle épinière) sont appelés hémangioblastomes. La pression qu'ils exercent autour d'eux peut, par elle même, provoquer des symptômes. Ils peuvent comprimer les nerfs ou le tissu cérébral et ainsi provoquer des maux de tête, des problèmes d'équilibre lors de la marche ou une faiblesse dans les bras ou les jambes.

Si l'angiome grossit, la paroi des vaisseaux sanguins peut s'affaiblir et provoquer un écoulement de sang qui endommage les tissus environnants. Par exemple, l'écoulement de sang ou de fluide à partir des hémangioblastomes (angiomes) de la rétine peut altérer la vision. Un diagnostic précoce, une surveillance attentive de l'œil et un traitement au bon moment sont importants pour garder une vision normale.

Des kystes peuvent se développer autour des hémangioblastomes du système nerveux central. Les kystes sont des sacs remplis de liquide qui peuvent exercer  une pression ou créer une obstruction et provoquer des symptômes.

Certains hommes ont des tumeurs à l'épididyme. Ces tumeurs sont presque toujours bénignes, il faut les faire examiner par un urologue. De même, les femmes peuvent avoir des kystes bénins sur les organes reproducteurs qui requièrent une surveillance attentive.

Kystes et tumeurs peuvent apparaître sur les reins, le pancréas et les glandes surrénales. Dans la plupart des cas, ces kystes ne provoquent pas de symptômes mais leur évolution doit être surveillée. Un des signes de tumeurs des surrénales peut être une pression artérielle élevée. Certaines de ces tumeurs sont bénignes mais d'autres ont un potentiel cancéreux. Un diagnostic précoce et une surveillance attentive sont importants pour ces organes, habituellement grâce à un scanner ou une IRM complété par une échographie. (Voir schéma 1)

Schéma 1 : Principales lésions de VHL et leur fréquence d'apparition. Les porteurs de VHL font habituellement l'expérience d'une ou de plusieurs des tumeurs ci-dessus. Leur fréquence d'apparition varie fortement selon les familles, de même que les statistiques dans les différents groupes ethniques. Les familles françaises sont plus susceptibles d'avoir des lésions au système nerveux central, les familles allemandes des phéochromocytomes et les familles japonaises des tumeurs dans les reins. Les fréquences qui figurent ci-dessus ont été calculées par l'institut national de la santé US à partir d'un vaste échantillon international de patients. Ce schéma est basé sur une illustration parue dans l’U.S. NIH. Data from Lonser et al., Lancet 2003, 361: 2059-67, and N. E. J. Med. 2004 350:2481-2486 and G. P. James, Hastening the Road to Diagnosis, re APMO

Qu'est-ce que le cancer ?

Cancer est un mot qui peut épouvanter. Les familles doivent savoir que le cancer peut se développer avec le VHL (essentiellement sur certaines tumeurs du rein). Cependant, avec une surveillance et un traitement précoces et attentifs, le cancer, peut ne pas survenir.

            Le cancer n'est pas une maladie unique. C'est un ensemble de plus de 100 maladies différentes. Même si chacune se différencie par de nombreux aspects, tous les cancers ont en commun d'être une affection qui touche certaines cellules du corps. Les cancers associés au VHL se limitent à quelques formes bien connues.

            Les cellules saines qui forment notre corps grandissent, se divisent et se remplacent de façon ordonnée ; ce processus ordonné maintient le corps en bon état. Cependant, il arrive que les cellules normales perdent leur capacité à limiter ou à diriger leur croissance. Elles se divisent trop vite ou grossissent en désordre ce qui produit de ce fait, une trop grande quantité de tissus et des tumeurs commencent à se former.

Les tumeurs peuvent être, selon le cas, bénignes ou malignes.

• Les tumeurs bénignes comme les tumeurs du VHL au cervelet, au bulbe, à la moelle épinière et à la rétine ne sont pas cancéreuses et ne se propagent pas.

• Les tumeurs malignes, comme celles qui peuvent se former dans les reins sont cancéreuses. Elles peuvent envahir et détruire les tissus et les organes environnants. Les cellules cancéreuses peuvent aussi  former des métastases : essaimer dans les autres parties du corps et créer de nouvelles tumeurs.

C'est parce que le VHL peut provoquer des tumeurs malignes dans le système viscéral qu'il est considéré comme présentant un ensemble de prédispositions aux cancers familiaux héréditaires. L'objectif est de repérer les tumeurs le plus tôt possible, de surveiller leur comportement : les signes qui montrent qu'elles commencent à devenir agressives, et de les enlever avant qu'elles n'envahissent les autres tissus. Comme ces tumeurs sont à l'intérieur du corps, il faut recourir à l'imagerie médicale pour les détecter et les surveiller.

Toutes les tumeurs n'exigent pas une chirurgie dès qu'on les découvre. Les progrès de la recherche permettent de savoir à quel moment une tumeur devient préoccupante et demande une intervention. Vous et votre famille pouvez aider les chercheurs à déterminer pendant combien de temps on peut surveiller les tumeurs en toute sécurité par le témoignage de votre propre expérience. Contactez VHL FA pour plus d'information sur la recherche de votre arbre généalogique.

Comment devient-on VHL ?

Le VHL est causé par la modification (mutation) de l'une des deux copies d'un gène appelé le gène VHL. Ce gène modifié est un gène dominant et il peut être transmis génétiquement. Chaque enfant reçoit de chacun de ses parents un gène dans chaque paire. Si l'un des parents a une mutation dans un gène dominant, chacun des enfants a une chance sur deux d'hériter le gène avec la mutation. Il suffit d’une seule copie du gène modifié pour produire la maladie.

VHL est appelé une maladie autosomique dominante. Cette affection génétique, « orpheline », touche indifféremment les deux sexes à raison d'une naissance sur 36 000. 700 patients seulement sont à ce jour recensés et suivis en France, sur les 1 500 statistiquement attendus.

Toutes les personnes qui ont un parent porteur de VHL et la plupart de celles qui ont un frère ou une sœur porteur ont une chance sur deux d'être VHL, de même que toutes celles qui ont  un oncle, une tante, un cousin ou des grands parents VHL. La seule façon d'être  sûr de ne pas être porteur de la mutation du gène VHL est de faire un test ADN (voir chapitre 10 « Faire un test ADN »). Même chez les personnes porteuses de la mutation, il y a une grande diversité quant à l'âge où les angiomes et autres tumeurs VHL commencent à se développer, quant aux organes dans lesquels elles se développent et quant à la gravité des manifestations. Chaque personne est différente. Le livret « L'arbre généalogique de la santé de votre famille » publié par VHL FA décrit de façon plus détaillée la génétique dans le VHL et explique comment vous pouvez collecter des renseignements sur l'histoire de votre famille. Ceci peut beaucoup aider l'équipe médicale qui vous suit. L'histoire de votre famille est importante à connaître pour comprendre votre propre état ainsi que pour aider les chercheurs à en apprendre plus sur VHL. (Voir schéma 2.)

Schéma 2: Transmission d'un gène dominant. L'enfant reçoit un gène de chacun de ses parents dans chaque paire de chromosomes. Si un parent a un gène dominant (D), chaque enfant a une chance sur deux d'en hériter. Les gènes dominants prévalent sur leur contrepartie normale (n)). Un gène dominant peut être hérité aussi bien par les garçons que par les filles, aussi bien d'un père que d'une mère affecté. Schéma tiré de March of Dimes.

Le diagnostic précoce :

C'est parce qu'il existe une telle variété dans les manifestations de VHL d'un individu à l'autre, qu'il n'existe pas un ensemble bien établi de symptômes. Chaque manifestation de la maladie est détectée séparément.

Si vous avez un historique familial VHL, il faut le dire à votre médecin, à votre pédiatre et commencer le dépistage tôt, avant les premiers symptômes. La plupart des lésions VHL sont plus faciles à traiter lorsqu'elles sont de petite taille. Discutez avec votre médecin du moment le meilleur pour commencer la surveillance et de sa périodicité. Nous recommandons de commencer l'examen des enfants à risque à partir de 5 ans, surtout pour les yeux et d'informer le pédiatre de l'historique familial VHL. Vous pouvez vous reporter, vous et votre médecin, au chapitre 5 : « Recommandations en matière de suivi. »

Nous nous sommes demandé pour la plupart et au moins une fois, s'il ne serait pas mieux de ne pas savoir : peut être que si je ne me fais pas dépister, tout ira bien. Pendant plusieurs années cela peut sembler vrai mais certaines complications du VHL sont sournoises – vous pouvez ne pas avoir de symptômes jusqu'au moment où le problème aura atteint un stade critique de développement. C'est un peu comme si vous n'entreteniez pas votre maison ou votre voiture : vous pouvez vous en tirer pendant un certain temps et puis quand cela vous rattrape, cela vous coûte beaucoup plus cher et d'un seul coup.

Il est clairement démontré que vous resterez plus longtemps en meilleure santé si vous êtes vigilant et que vous utilisez les techniques modernes de diagnostic médical.

            Le dépistage par l’analyse ADN (test génétique) d’un prélèvement sanguin est maintenant accessible à presque toutes les familles VHL. Le test ADN sert à repérer quels sont les membres de la famille qui doivent être suivis de près et quels sont ceux dont on est sûr qu'ils n'ont pas le gène VHL modifié. Ceux qui n’ont pas ce gène modifié, n'ont pas besoin d'autres examens et ils ne peuvent pas transmettre le gène modifié à leur descendance.

            S’il vous êtes diagnostiqué comme porteur de la mutation VHL, même si le test génétique n'a pas été fait dans votre famille, vous aurez besoin d’une surveillance médicale régulière. Une consultation médicale qui donne un résultat négatif ne signifie pas forcément que le VHL n'est pas présent car les premiers symptômes peuvent se manifester plus tard. Il arrive qu'une personne soit si peu affectée que nous avons l’impression que le VHL saute une génération. On a souvent découvert le VHL chez des personnes âgées de 80 ans, parce que des tumeurs VHL s'étaient développées chez leurs enfants ou petits-enfants.

            Même lorsqu’on ne trouve qu’un seul symptôme de VHL et même s’il n’y a pas d’antécédents dans la famille, il faut envisager le VHL et faire l'examen des autres parties du corps. Il est tout à fait possible qu’une personne soit la première dans sa famille à souffrir de VHL. Selon certaines études, jusqu'à vingt pour cent des patients sont les premiers à être atteints par le VHL, dans leur famille.

            En fonction des résultats de l'examen, votre médecin vous dira quels sont les symptômes à surveiller de près. D'une façon générale, les problèmes de vue, les vomissements, les maux de tête, les pertes d’équilibre, une faiblesse progressive dans les bras et les jambes, ou des douleurs qui  persistent au-delà d’un jour ou deux et qui sont localisées doivent être examinés par votre médecin.

            Une fois que le VHL a été diagnostiqué dans une partie du corps, n'importe laquelle, il faut rechercher les autres manifestations possibles dans les autres parties du corps et suivre le programme d'examens complémentaires recommandé par votre équipe médicale.

Recommandations Générales en matière de dépistage :

Votre équipe médicale va vous proposer un programme de dépistage et de surveillance pour vous et pour votre entourage familial. Le dépistage consiste à faire des examens avant l'apparition des symptômes, pour s'assurer que les problèmes seront découverts au plus tôt. Voir chapitre 5, Recommandations générales pour le dépistage.

La surveillance, c'est assurer le suivi des problèmes repérés, pour les traiter au meilleur moment et vous garder en bonne santé sur le long terme. Vous établirez avec votre équipe médicale la périodicité des examens qui correspond à votre cas particulier.

Il faut faire tester les enfants qui présentent un risque de VHL au plus tôt (à partir de 5 ans en France, lorsqu'il y a un risque familial). Le test ADN, permet de savoir quel enfant aura besoin de surveillance et quel est celui qui n’a pas la mutation du gène VHL et qui n’en aura donc pas besoin.

L’Alliance Familiale VHL et son conseil scientifique recommandent de débuter le suivi des enfants à risque de VHL dès l’âge de 1 an spécialement pour les yeux. Assurez-vous que le pédiatre sache que l’enfant présente un risque d’avoir le VHL. Nous préconisons l’utilisation de moyens indolores et qui n'utilisent pas d'agents radioactifs ni d'agents de contraste tels que : l'examen médical approfondi des yeux par un spécialiste de la rétine, l'examen anatomique complet incluant la pression artérielle, l'examen neurologique ainsi qu’un test d’audition par un oto-rhino-laryngologiste (ORL). L'IRM du cerveau, l'échographie de l’abdomen (Voir schéma 3.) et/ou une analyse d’urine sur 24 heures commencent généralement vers l’âge de 10/12 ans, ou plus tôt s’il se produit des signes ou des symptômes apparaissent.

L’IRM du cerveau et de la moelle est recommandée à partir de 15 ans en France.

Schéma 3 : Echographie par scanner. Le scanner à ultrasons fonctionne comme le sonar utilisé par les sous-marins. Des ondes sonores sont émises, un ordinateur analyse leur écho et calcule ainsi l'épaisseur et la densité des tissus qui réfléchissent l'onde sonore. -- Illustration par Vincent Giovannucci, O.D., Auburn, Massachusetts.

Vous trouverez plus loin dans ce manuel, un Calendrier de Rappelqui vous permettra de noter les recommandations de votre médecin pour le dépistage, la périodicité et les intervalles recommandés pour les examens de suivi, et la date de votre prochain rendez-vous.

Un protocole de dépistage, la périodicité de la surveillance et du traitement sont présentés au chapitre 5.

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