Colloque International sur le Phéochromocytome

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Le premier Colloque International sur le Phéochromocytome a été tenu à Bethesda, au Maryland, du 20-23 octobre, 2005. Il est difficile de croire qu'en 2005, c'est le premier colloque international jamais tenu sur cette matière. [ Voir La Note 1 ]. Les Drs Graeme Eisenhofer et Karel Pacak de l’Institut National de la Santé des États-Unis on co-présidé la réunion, rassemblant 180 participants de partout dans le monde. Quarante patients et membres de famille sont venus d’aussi loin de loin que le Texas, le Michigan, et l'Orégon pour faire partie de l'expérience.

Le Dr. William Manger de l'université de New York a ouvert la conférence avec cette pensée sobre: "Tragiquement jusqu'à 50% des phéochromocytomes sont encore découverts à l'autopsie, principalement parce que le diagnostic de cette tumeur neuroendocrine n'a pas été considérée." Les familles qui savent qu'elles peuvent être en danger d'un phéo devraient en connaître les symptômes de sorte qu'elles puissent aider à mener leurs médecins à ce diagnostic.

William Manger, MD,

'"Le phéochromocytome est toujours la tumeur la plus traître et la plus trompeuse sur la planète," a indiqué le Dr. Manger. "Manquer le diagnostic entraîne presque invariablement des complications cardiovasculaires dévastatrices ou la mort. Les cliniciens doivent toujours penser au phéochromocytome toutes les fois qu'ils évaluent un patient présentant une hypertension soutenue ou épisodique ou toutes les manifestations

Le premier Colloque International sur le Phéochromocytome a été tenu à Bethesda, au Maryland, du 20-23 octobre, 2005. Il est difficile de croire qu'en 2005, c'est le premier colloque international jamais tenu sur cette matière. [ Voir La Note 1 ]. Les Drs Graeme Eisenhofer et Karel Pacak de l’Institut National de la Santé des États-Unis on co-présidé la réunion, rassemblant 180 participants de partout dans le monde. Quarante patients et membres de famille sont venus d’aussi loin de loin que le Texas, le Michigan, et l'Orégon pour faire partie de l'expérience.

Le Dr. William Manger de l'université de New York a ouvert la conférence avec cette pensée sobre: "Tragiquement jusqu'à 50% des phéochromocytomes sont encore découverts à l'autopsie, principalement parce que le diagnostic de cette tumeur neuroendocrine n'a pas été considérée." Les familles qui savent qu'elles peuvent être en danger d'un phéo devraient en connaître les symptômes de sorte qu'elles puissent aider à mener leurs médecins à ce diagnostic.

'"Le phéochromocytome est toujours la tumeur la plus traître et la plus trompeuse sur la planète," a indiqué le Dr. Manger. "Manquer le diagnostic entraîne presque invariablement des complications cardiovasculaires dévastatrices ou la mort. Les cliniciens doivent toujours penser au phéochromocytome toutes les fois qu'ils évaluent un patient présentant une hypertension soutenue ou épisodique ou toutes les manifestations suggérant les catécholamines élevées. Très rarement, le phéochromocytome familial peut ne causer aucune hypertension, symptôme ou signe. Mais le test biochimique peut toujours établir la présence ou l'absence d'un phéochromocytome, et la localisation avec IRM , CT, ou I-MIBG 131 ou 123 est presque toujours possible."[2 ]

"La très grande variété de symptômes et de signes rencontrés chez les patients avec un phéochromocytome suggère fréquemment un certain nombre d'autres conditions qui peuvent tromper et confondre le médecin et causer un diagnostic incorrect. Cette tumeur trompeuse a correctement gagné le titre de "Grande Mascarade". Il est surtout essentiel qu’une fois confronté avec toutes les manifestations de ces conditions que le clinicien soit toujours alerte et pense phéochromocytome!" Il est également important qu’une famille avec le VHL suggère à leurs médecins qu'un phéo devrait être considéré, et soit préparé à leur donner la littérature nécessaire pour qu’ils aient la meilleure information - meilleure que ce qu’ils se souviennent de l'école médicale. L'histoire d'Alison dans l'article suivant est une bonne démonstration de la façon dont une mère a sauvé ses enfants en insistant pour obtenir les meilleures réponses et le meilleur traitement.

Afin d’améliorer le taux de diagnostic, la conférence a focalisé sur :

• Comprendre les différentes manières qu’un phéo se manifeste, pour élever la sensibilisation de ces symptômes
• S’entendre sur un critère de diagnostic, particulièrement sur les tests nécessaires pour diagnostiquer un phéo
• S’entendre sur quel test biochimique est le plus spécifique pour un phéo, et le plus sensible pour localiser même les plus petites tumeurs.
• S’entendre sur quelle étude d’imagerie est la plus efficace pour trouver les phéos surrénales
• S’entendre sur quand le patient devrait être criblé pour une ou plusieurs de mutations génétiques qui peuvent résulter dans un phéo

Les phéochromocytomes familiaux peuvent se produire chez les personnes qui ont n'importe quels de ces six syndromes génétiques connus :

• Von Hippel-Lindau (VHL)
• Néoplasie Endocrine Multiple (NE, spécialement de type 1)
• Neurofibromatose de Type 1 (NF1)
• Une nouveau panel reconnu de gêne référé comme SDHB, SDHC, et SDHD qui causent des paragangliomes dans la tête et le cou

Au moins 70% des phéos se produisent aléatoirement dans la population générale.

Les phéochromocytomes (appelés les "phéos" en raccourci) ont été décrits la première fois par Frankel en 1886. Le Dr. Von Euler a gagné le prix Nobel 1946 en prouvant que la norépinéphrine (Ne) était un neurotransmetteur. Mais diagnostiquer, localiser ou trouver un phéo dans le corps a été extrêmement difficile jusqu'aux progrès récents en imagerie dans le diagnostic chimique.

Debra Harlander

Les phéos proviennent du tissu chromaffin dans le système nerveux sympathique. 85% des phéos se produisent dans les glandes surrénales, mais 15% se produisent en dehors des glandes surrénales. Ces phéos " surrénaux" s'appellent les paragangliomes. Pour simplifier, le terme "phéo" est ici employé pour inclure ces tumeurs neuroendocrine, partout où elles se produisent dans le corps.

Les facteurs génétiques impliqués dans les syndromes de phéochromocytomes/paragangliomes (Phéo/PGL) représentent un exemple parfait de ces avances excitantes en biomédecine moderne (4-7). Jusqu’à tout récemment, nous pensions que plus de 90% de ces cas rares mais médicalement importants de tumeurs productrices de catécholamine se produisaient en tant qu'entités sporadiques non héréditaires qui ne devaient pas avoir besoin d'aucun criblage génétique à moins qu'il ait y eu des antécédents familiaux d'une certaine forme de néoplasie multiple d'endocrine.

Les trois dernières années nous ont permis de voir une accumulation de preuves indiquant qu'une proportion substantielle de patients avec ces tumeurs a un défaut génétique définissable avec des implications cliniques potentiellement importantes.

Ils sont habituellement décrits comme démontrant une triade classique de symptômes : mal de tête, palpitations, et transpiration. Mais aucun ne manifeste chacun des trois symptômes. Le Dr. Debbie Cohen de l'université de la Pennsylvanie et d'autres ont partagé des statistiques pour leurs patients qui ont montré qu'approximativement 60% de patients se plaignent des maux de tête, environ 50% ont des palpitations ou des attaques de panique, et environ 35% ont la transpiration. Certains ont chacun des trois, mais plus souvent les gens exhibent un ou deux de ces symptômes. Et certains n'ont aucun de ces trois symptômes du tout. Presque 50% ont une tension artérielle normale.

Les phéos durant la grossesse sont souvent mal diagnostiqués comme preeclampsia. L'identification ratée d’un phéo durant la grossesse porte un taux élevé de mortalité pour la mère et le foetus. Tant que le docteur est au courant qu’il y a un phéo, particulièrement tôt durant la grossesse, des précautions peuvent être prises pour protéger la mère et l'enfant.

Dans les études de résultats "fortuits" de phéos (trouvés tout en recherchant autre chose), les phéos trouvés de cette façon sont généralement grands -- 5-11 centimètre (2-4.5 pouces de diamètre). Une si grande tumeur s'était probablement développée pendant un certain nombre d'années, et avait probablement causé des symptômes pendant quelques années.

Le Dr. Marta Barontini d'Argentine a partagé son étude échelonnant une carrière de 40 ans dans la médecine pédiatrique. Elle constate que les phéos chez les enfants présentent des symptômes plus graves et plus soutenus que chez les adultes. Il est particulièrement important de faire des études génétiques chez les enfants avec des phéos, car un pourcentage plus élevé d'entre eux a un syndrome génétique. Elle est restée en contact avec tous ses patients, et les a rappelés pour le criblage génétique lorsque l'information génétique additionnelle est devenue disponible.

Le Dr. Henri Timmers de la Hollande a examiné 141 articles dans la littérature médicale sur des phéos durant la grossesse, rapportant un total de 174 cas. Seulement 7% de ces derniers avaient été précédemment traité pour un phéo, et seulement 17% d'entre eux ont eu un historique d'hypertension. Le diagnostic initial était erroné dans 31% de ces cas. Les risques à la mère étaient plus élevés dans les cas de diagnostic incorrect. Les résultats pour la mère et l'enfant dépendaient en grande partie de l'identification opportune du problème, et du traitement approprié. La situation a tendance à aller mieux quand le phéo a été enlevé avant la 24ème semaine de grossesse, ou si la grossesse était soigneusement parvenue à terme et que le phéo ait été enlevé après l’accouchement. Il est crucial d'informer l'obstétricien si le patient est à risque d’avoir un phéo de sorte que la mère et l'enfant puissent être diagnostiqués tôt et traités soigneusement.

Comment se fait-il que six gènes différents puissent tous causer un phéo ? Le Dr. William Kaelin a présenté le travail qu'il a publié dans Cancer Cell. Les mutations dans le VHL, RET, NF1, SDHB, SDHC, et SDHD peuvent provoquer des phéochromocytomes/paragangliomes. Ces différentes lésions génétiques peuvent toutes agir en diminuant l'activité d'un oxygénase de type 2- ‘oxoglutarate-dependent’, SM-20/EglN3/PHD3, ayant pour résultat une réduction de l'apoptose des cellules de la crête neurale pendant le développement." [ 3 ]

Hartmut Neumann, MD

Il y a un certain nombre de contrôles et d'équilibres dans la cellule qui vérifie que les cellules suivent la procédure correctement. Si elles sont mal formées, les mécanismes protecteurs normaux du corps tuent la cellule mal formée et en créent une nouvelle. C'est un processus appelé apoptose. Dans le cas des phéos, les cellules qui normalement auraient dues être tuées survivent pour devenir des tumeurs. Ces gènes interfèrent dans le processus normal de l'apoptose et permettent à la cellule de devenir un phéo ou un paragangliome.

Le message le plus important pour les personnes avec les syndromes familiaux qui peuvent causer des phéos est de demeurer fort, effectuer une détection précoce, et faire ce que vous devez faire pour obtenir le traitement approprié. Lisez, apprenez, et aidez à mettre vos médecins au courant des phéos.

Rappelez-vous que vous ne pouvez pas vous protéger si vous ne savez pas que vous êtes en danger. Faites-en vos affaires de découvrir si vous pouvez être en danger, et prenez la responsabilité de votre propre santé et de celle de vos enfants.

Puisque la connaissance du syndrome de phéochromocytome/paragangliome est si rare parmi la grande majorité de médecins et de praticiens de la santé, les participants de la conférence ont demandé que les recommandations et les dernières directives de traitement devraient être signalées sur le site Web PRESSOR (www.pressor.org) avec une liste de centres qui ont un niveau satisfaisant d'expérience pour le traitement de phéochromocytome. Cette information sera développée durant la prochaine année. Les démarches formelles de cette conférence seront éditées dans les Annales de l'Académie des Sciences de New York, prévue pour octobre 2006.

Voir aussi l'article d'Alison qui suit

1. Une réunion préparatoire a été tenue plus tôt à Cold Spring Harbor NY en novembre 2003. Pour les résultats de cette conférence, voir le Endocrine-Related Cancer (2004) 11: 423-

2. La découverte d'un phéo ou d'un paragangliome est idéalement faite avec CT ou IRM, ou un MIBG. Un essai de MIBG est un procédé de médecine nucléaire utilisant un isotope ou un traceur radioactif, qui est absorbé par le tissu du phéochromocytome. La Méta-Iodo-Benzylique-Guanidine (MIBG) est injectée dans le patient avant que le scan soit exécuté, faisant ressortir le phéo clairement sur les images diagnostiques. Il y a deux radio-isotopes utilisés à cette fin, 131-MIBG ou 123-MIBG. Le 123-MIBG est de loin supérieur, mais a une demi vie plus courte et doit être employé dans les heures suivant sa composition. Néanmoins il devient de plus en plus disponible en raison de sa plus grande capacité de découvrir les phéos et les paragangliomes partout où ils se cachent dans le corps.

3. S. Lee, W. Kaelin, et al., Apoptose neuronale liée au EglN3 prolyl hydroxylase et gênes familiaux phéochromocytomes : cueillage développemental et cancer.. Cancer Cell. 2005 Aug ;8(2):155-67. La citation est du commentaire dans la même édition par le Dr. Patrick Maxwell, Une Voie Commune pour des événements génétiques menant au phéochromocytome. Cancer Cell . 2005 Aug;8(2):91-3.