LE GÈNE VHL, GÉNÉTIQUE ET MUTATIONS (Septembre 2010)

Par James GNARRA Conseiller scientifique de VHLFA, Professeur associé d’Urologie et de pathologie, Université de Pittsburgh

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Le gène VHL est un gène Suppresseur de Tumeurs, une catégorie de gènes qui code les protéines qui limitent la prolifération des cellules. Désactiver les mutations chez les suppresseurs de tumeurs revient en pratique, à développer les tumeurs.

Cependant, il est important de garder présent à l’esprit que des mutations dans le gène suppresseur de tumeurs, comme ceux que l’on voit dans le gène VHL chez les personnes qui ont la maladie de von Hippel Lindau, ne provoquent pas directement des tumeurs.

En fait, il faut que plusieurs mutations génétiques se produisent dans une même cellule pour qu’une tumeur se développe.

En termes génétiques, les personnes qui ont des mutations sur le gène VHL ont une prédisposition accrue de développer des tumeurs dans certains organes.

Cependant, nous ne sommes pas capables de prédire quand ni où les tumeurs vont se former lorsque l’on sait seulement qu’il y a une mutation du gène VHL. Dans une certaine mesure, nous pouvons prédire les sortes de tumeurs qui pourraient se produire lorsque l’on connait le type de mutation dont la personne est porteuse.

Les mutations sont appelées de Type 1, 2a, 2b et 2c et leurs risques associés sont montrés sur le tableau 1. Consulter des conseillers génétiques et des médecins qui ont une forte compétence dans la maladie de VHL est indispensable pour savoir dans quel type ranger la mutation.

 

 

Tableau

Le gène VHL est situé près du bout du « bras court » du Chromosome n°3. La plupart des gènes sont séparés par des parties d’ADN appelées « introns » qui ne contiennent pas d’instructions pour fabriquer des protéines. La partie du gène qui contient des instructions pour fabriquer des protéines est appelée « exon ». Le gène VHL a 3 exons et 2 introns (voir schéma 2).

Quand des gènes comme VHL s’expriment, les informations de l’ADN sont transcrites dans une protéine par l’intermédiaire d’un ARN messager. L’ARN messager est fabriqué à partir de l’ADN : les introns sont enlevés et les exons sont réunis entre eux par un processus appelé épissage (schéma 2). Il faut que le processus de réunion (épissage) des exons se fasse correctement, sinon l’ARN messager va contenir des erreurs qui finiront par fabriquer une protéine incorrecte. Le résultat final, c’est que la protéine qui est constituée d’un filament d’aminoacides, ne fonctionne pas dans la cellule.

Les briques de « base » pour la construction des gènes : les nucléotides de l’ADN, sont l’adénine, la thymine, la cytosine ou la guanine (A, T, C ou G). La succession des nucléotides (la séquence) dans le gène va déterminer la séquence de la protéine qui sera fabriquée à partir de ce gène. Alors que la séquence de nucléotides d’ADN est uniquement composée de A, T, C et G, leur arrangement spécifique est interprété dans la cellule de la même manière que nous, nous pouvons interpréter les mots qui composent une phrase. Les mutations sont des fautes d’orthographe (ou des fautes de frappe) dans la séquence du gène qui conduisent à une protéine mal écrite. La mauvaise écriture d’une protéine, dans la plupart des cas, change la façon dont la protéine fonctionne dans la cellule. Certaines mutations peuvent être très graves, comme les insertions, cas où de l’ADN est ajouté dans un gène ou les délétions, quand un morceau de gène est perdu. De plus, certaines mutations touchent l’épissage de l’ARN messager, comme par exemple des exons qui ne sont pas correctement reliés, ce qui provoque des fautes dans l’écriture de l’ARN messager.

D’autres mutations peuvent avoir moins d’effets comme les mutations contresens, où un seul aminoacide est différent dans la protéine. Prenons pour exemple la célèbre citation du Yogi BERRA  » ce n’est pas la chaleur, c’est l’humilité ». Un simple changement de lettre dans la phrase en change le sens : essayez la phrase avec « humidité ». Dans le cas d’une protéine, une mutation contresens peut complètement déformer le sens de la protéine ou créer une petite confusion dans la cellule.

 

Diagrame VHL
Schéma 2 : Diagramme du gène VHL avec trois exons et deux introns, suppression des introns et épissage des exons pour créer l’ARN messager puis la synthèse de la protéine VHL. Le gène est une recette pour fabriquer une protéine. Le gène VHL a environ 20 000 nucléotides et l’ARN messager en a environ 5 000 après l’épissage. Sur ces 5 000 nucléotides, seuls 639 contiennent les informations pour déchiffrer la séquence de la protéine VHL. Des mutations peuvent se produire à n’importe quel endroit sur ces 639 nucléotides, mais la plupart se trouvent entre les nucléotides n° 100 et 639 comme montré dans le schéma 3 empruntée au Dr Christophe Béroud sur le site web de VHLFA.

Quand les mutations sont communiquées aux patients, le système de numérotation est basé sur la séquence de la protéine VHL. On indique la position précise de l’aminoacide qui a été changé de même que l’exon VHL qui est touché. Comme montré sur le schéma 2, les aminoacides 1-114 se trouvent sur l’exon 1 de VHL, les aminoacides 115-155 sont sur l’exon 2 et les aminoacides 156-213 sont sur l’exon 3.
Certains patients ont pu lire un compte rendu de leurs mutations qui utilisait l’ancien système de numérotation qui, en gros, était basé sur le début du gène et non sur le début de la protéine. La différence entre ces deux systèmes de numérotation est de 213 nucléotides.

Par exemple, les mutations autrefois repérées sur le nucléotide 505 dans l’ancien système sont maintenant attribuées au nucléotide 292 (c’est à dire 505 – 213 = 292) ou l’ancien numéro du nucléotide 712 devient maintenant 499 (712 – 213 = 499).

 Comme il faut trois nucléotides pour coder un seul aminoacide, on peut diviser la position du nucléotide par trois pour obtenir la position de l’aminoacide. Par exemple une mutation au nucléotide 450 correspond à l’aminoacide 150 (450/3 = 150) aussi appelé codon 150. Toutefois, on ne peut pas avoir des fractions d’aminoacides. Donc, les mutations sur les nucléotides 499, 500 et 501 correspondent toutes à l’aminoacide 167 (499/3 = 166,33; 500/3=166,67; 501/3=167).

De même, les mutations au nucléotide 292 correspondent à l’aminoacide 98 (292/3=97,33). Les seules mutations qui ne sont pas repérées sur la base de la position de l’aminoacide, dans le gène VHL, sont les deux introns.

Comme on l’a dit ci-dessus, certaines mutations affectent l’épissage même de l’ARN messager et aboutissent à des protéines avec une séquence erronée. Ces mutations sont repérées par la position de leurs nucléotides à la frontière entre l’intron VHL et l’exon le plus proche.

 

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Schéma 3 : Représentation graphique des mutations VHL trouvées dans la base de données universelle des mutations VHL mise à jour par le Dr C. Béroud et son équipe, hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, France. Voir http://vhl.org/research/beroud.php

Bien que la séquence des nucléotides du gène VHL et la séquence des aminoacides de sa protéine soient connues depuis leur identification en 1993, il reste beaucoup de recherches à faire pour comprendre comment chaque mutation affecte l’activité de la protéine et comment ce dysfonctionnement produit la maladie de VHL.

Ressources internet supplémentaires :
Le site web VHLFA (www.vhl.org) donne une excellente information à la portée des patients sur ce qui concerne la maladie de VHL.

Questionnaire :

  1. Combien y a-t-il de nucléotides dans le gène VHL ?
  2. Combien d’aminoacides y a-t-il sur le gène VHL ?
  3. Les résultats de votre test ADN dit « Hétérozygote pour une mutation de C en T au nucléotide 694 du gène VHL qui change un codon arginine CGA en codon stop TGA à la position aminoacide 161 de la protéine ». Dans quel exon se trouve la mutation ? Ceci est important pour calculer le risque de tumeur pancréatique.

Réponses :

  1. = 639 ;
  2. = 639 divisé par 3 = 213 ;
  3. = 649-212 = 484 divisé par 3=160. C’est le codon qui présente un risque moyen de métastases dans les tumeurs pancréatiques.
 
Traduit de l’américain par JJ CRAMPE

 

Photos AG 2017

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