COMPRENDRE COMMENT LE GÉNOTYPE AGIT SUR LE PHÉNOTYPE (Avril 2011)

Par Sarah NIELSEN conseillère en génétique

Note de la rédactrice : Le génotype est constitué par l’ensemble des gènes mutés – Où la mutation se trouve-t elle sur le gène ?- et le phénotype est l’ensemble des symptômes et des tumeurs dont la personne qui possède tel ou tel génotype fait l’expérience. Par l’étude de la façon dont les membres de la famille se ressemblent ou diffèrent, nous en apprenons un peu plus sur la façon dont la protéine VHL fonctionne dans la cellule et ses liens avec les autres protéines et enzymes pour assurer la régulation des processus normaux et ce qui se produit lorsque l’un de ces liens est changé.

La maladie de VHL est décrite comme un syndrome de tumeurs endocrines hérité. Si l’on va au bout de ceci, ceci veut dire que le VHL est transmis dans la famille et provoque une augmentation du risque d’avoir différentes tumeurs, cancéreuses ou non, dans les glandes endocrines (leur rôle est de produire des hormones) mais aussi dans les organes non endocriniens. Voici quelques exemples d’organes qui peuvent être atteints par des tumeurs liées au VHL : les reins, les glandes surrénales, le pancréas, les yeux, le cerveau et la moelle épinière. VHL a une « pénétrance » de 90 % à 65 ans. Ceci veut dire que si vous avez la mutation de VHL, il y a 90% de chances que vous ayez au moins un des symptômes de la maladie avant l’âge de 65 ans.

Cet article se concentre sur un type spécifique de VHL : le type 2A qui est habituellement associé à des risques élevés de tumeurs dans les glandes endocrines (on les appelle phéochromocytomes ou « phéos »), des tumeurs dans les yeux (angiomes rétiniens ou AR) et des tumeurs dans le cerveau ou la moelle épinière (hémangioblastomes) et un risque faible de tumeurs du rein et du pancréas.

Cet article examine de plus près les phéos, la sorte de tumeur la plus fréquente dans le VHL de type 2A. Le phéo est une tumeur très dangereuse qui peut devenir un cancer. Même si elle ne métastase pas, et qu’on ne la traite pas, elle peut mener à la mort à cause des complications dues à une grave hypertension (pression sanguine élevée).

La maladie de VHL est provoquée par une mutation ou un changement dans un gène suppresseur de tumeurs. Les gènes sont comme des paquets d’informations qui disent à notre corps comment fonctionner et qui déterminent notre apparence. Les suppresseurs de tumeurs sont une catégorie spéciale de gènes qui empêchent les tumeurs de se former. Ainsi, lorsqu’il y a une mutation de ce gène, il y a un risque que des tumeurs se forment.

Le gène qui provoque le VHL s’appelle VHL lui aussi, et il a été localisé sur le chromosome n°3. Nous recevons deux copies de chacun de nos 23 chromosomes : une de notre mère et une de notre père. Il suffit d’un changement sur l’un de nos deux chromosomes n°3 pour avoir la maladie de VHL. La présente étude a permis de comparer deux très grandes familles qui ont un VHL de type 2A. Elles ont toutes les deux un ancêtre allemand (de différentes régions d’Allemagne) et qui sont installées dans la partie ouest de la Pennsylvanie (USA).

Bien que ces familles aient le même type de VHL, elles ont des mutations différentes de leur gène. Les deux ont des mutations « non sens » c’est à dire qu’un seul nucléotide (une seule lettre) a été changée dans l’orthographe du gène mais que cette lettre est différente d’une famille à l’autre. Ces deux « erreurs d’orthographe » empêchent le gène de faire son travail et provoquent une augmentation du risque de tumeurs liées au type 2A. La mutation de la famille 1 est appelée Y112H et la mutation de la famille 2 est appelée Y88H. Ce sont les mutations les plus fréquentes que l’on trouve dans les familles à VHL de type 2A. Cet article décrit comment ces deux mutations conduisent à des différences dans la façon dont le gène s’exprime et en particulier leur relation avec les phéos.

C’est parce que ces deux familles ont été suivies pendant des dizaines d’années à l’université de Pittsburgh et que les données médicales et génétiques étaient disponibles que les membres des familles ont été recontactés et que l’on a pu conduire des entretiens en profondeur. Ensuite on a recueilli toutes les informations pertinentes pour construire leur arbre généalogique. Tous les membres qui avaient le VHL ont été paramétrés en notant quel type de tumeur a été diagnostiqué et à quel âge. Ensuite, les caractéristiques des phéos dans chaque famille ont été examinées de plus près en examinant leurs formes cliniques et pathologiques précises telles que l’âge au premier diagnostic, leurs productions chimiques, le nombre, la localisation, la taille, le poids et leur apparence au microscope.

On a découvert que leur expression générale de la maladie était très semblable dans les deux familles. Dans la famille 1 (mutation Y112H) sur 108 membres à risques 49 ont été confirmés avoir le VHL (45%) et 71% de ces individus ont montré au moins un symptôme de VHL. Le phéo était la tumeur la plus fréquente (86%) suivie par les angiomes rétiniens (AR = 37%) et les hémangioblastomes (17%)/. Il n’y a eu qu’un seul cancer du rein.

De façon similaire dans la famille 2, (Y88H), 65 des 131 membres à risques ont été confirmés avoir le VHL (50%); 72% ont eu au moins un symptôme de VHL. Le phéo a été la sorte de tumeur la plus fréquente (79%) suivie par les hémangioblastomes (26%) et les angiomes rétiniens (19%) ; une fois encore il n’y a eu qu’un cas de cancer du rein.

Des différences entre ces deux familles ont été mises en évidence pour ce qui concerne l’expression des phéos. La différence la plus significative a été l’âge moyen du diagnostic de phéo : 9 ans plus jeunes dans la famille 2 que dans la famille 1 (20 ans contre 29 ans). Les phéos de la famille 2 ont tendance à être multiples alors que les phéos de la famille 1 avaient tendance à être cancéreux et à conduire au décès. Les autres différences, mais moins importantes, ont été que dans la famille 1 les phéos avaient tendance à être diagnostiqués par leurs manifestations plutôt que par les examens réguliers et que d’autres phéos ont été rapidement diagnostiqués après le premier dans la famille 2, les phéos étaient plutôt situés à l’extérieur de la glande surrénale (un type de phéos que l’on appelle paraganglions). Taille, poids et fréquence gauche/droite étaient semblables dans les deux familles.

Les éléments de cette étude sont que, même si les familles sont très étendues, cela reste un échantillon de relativement petite taille et donc on ne peut étendre ces découvertes à toutes les familles qui ont la même mutation.

De même, parce qu’il y a beaucoup de membres dans chaque famille, on ne peut pas être sûrs qu’ils ont tous été bien suivis par rapport au VHL : certains n’ont pas toujours fait leurs examens de contrôle dans les temps. Certaines données de l’étude étaient verbales et n’ont pu être vérifiées avec un document médical. Enfin, nous n’avons pas pu prendre en compte les différences d’environnement et le mode de vie qui auraient pu avoir une influence sur les différences que nous avons observées.

Les points à retenir de cette étude sont nombreux.

  1. Il faut rechercher les phéos dès l’enfance : ils surviennent parfois dès l’âge de +6 ans dans notre étude,
  2. Les enfants qui ont des phéos ou des para-ganglions devraient faire le test génétique de la mutation de VHL,
  3. Si les individus avec la mutation Y88H ont des anomalies dans le sang ou les urines, il faut faire une IRM MIBG qui peut détecter les phéos survenant en dehors de la glande surrénale et qui peuvent être cancéreux,
  4. Il pourrait être très bénéfique à ceux qui ont la mutation Y112H de se faire enlever les phéos par chirurgie avec ouverture qui est plus invasive que la laparoscopie mais qui est plus adaptée pour ôter la totalité du phéo, il peut être cancéreux.

Traduit de l’américain par JJ CRAMPE

Photos AG 2017

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