Génétique du VHL

Docteur Sophie GIRAUD  –  Généticienne – Hôpital Edouard Hérriot – Lyon

Février 2017

 

Le Dr Sophie Giraud est coordinatrice du centre interrégional PREDIR à Lyon.

La maladie de VHL est une maladie génétique autosomique dominante. Les autosomes sont les chromosomes communs aux hommes et aux femmes; autosomique veut dire que la maladie peut se transmettre de la même façon aux deux sexes. Les chromosomes sont en double, donc, comme les chromosomes portent les gènes, nous avons deux copies pour chacun.

Les patients VHL ont dans chacune de leurs cellules une copie du gène VHL muté, et une copie du gène VHL « sain ».

Le terme dominant veut dire que le fait d’avoir une seule copie du gène muté est suffisant pour être déjà à risque de développer des symptômes de la maladie au cours de sa vie et que le risque de transmission à la descendance est de 50%.

Pour que les tumeurs du rein apparaissent, il faut qu’un autre évènement mutationnel intervienne au cours de la vie sur la copie normale du gène.

L’ADN se présente sous la forme d’une double hélice qui contient les gènes. Le gène est un messager qui code des protéines qui agiront dans la cellule. Le gène VHL est situé sur le bras droit court du 3e chromosome. Il est composé de 3 exons (paragraphes)

Le diagnostic génétique : fiable à plus de 95%

Il consiste à rechercher l’anomalie du gène VHL par analyse moléculaire. On prélève un échantillon de sang ou de salive. On isole le gène VHL et on l’amplifie (on en fait des copies) exon par exon.

Il y a six laboratoires spécialisés en France pour faire le diagnostic génétique :

–  de façon ciblée en cas de VHL familial : on recherche la mutation déjà connue dans la famille. Cela est plus simple et l’analyse ne prend que quelques semaines.

–  de façon intégrale lorsque le patient n’a pas d’antécédents familiaux. Dans ce cas, l’analyse prend quelques mois.

En cas d’antécédents familiaux, le test génétique peut être proposé à partir de 5 ans. Avant 5 ans, il y a peu de cas de symptômes.

Le médecin annonce le résultat du diagnostic au patient qui doit informer sa famille s’il a la maladie. S’il ne le fait pas, il encourt un risque pénal.

Les cas rares : la mosaïque : Il arrive qu’un patient ait les manifestations cliniques du VHL, et que l’on ne trouve pas la mutation lors de l’analyse de son ADN. En effet, la mutation se produit parfois pendant le développement précoce de l’embryon et ne touche que l’une de ses cellules. Dans ce cas, seules les « cellules filles »de celle-ci portent la mutation (par exemple, celles qui vont former les reins. Dans ce cas les cellules du sang ou de la salive que l’on va prélever ne portent pas la mutation)

Arrêter la transmission génétique

–  Diagnostic Prénatal (DPN) : consiste à prélever des cellules choriales au deuxième mois de grossesse, pour rechercher la mutation. Il doit être prévu à l’avance. La demande de DPN est présentée à une commission pluridisciplinaire. L’accord n’est pas systématique. Si le test se révèle positif, les parents peuvent décider d’un avortement.

–  Diagnostic Préimplantatoire ( DPI) : consiste à stimuler la production d’œufs chez la femme, puis à féconder les œufs en éprouvette (FIV), prélever une cellule au stade embryonnaire sur chaque œuf pour rechercher la mutation, puis implanter les œufs qui ne portent pas le gène muté dans l’utérus de la femme. Le processus est long, éprouvant et ne réussit que dans 25% des cas.

Séquençage haut débit : C’est une technique d’analyse moléculaire qui permet de faire la recherche sur plusieurs gènes en même temps. Elle est très utile dans le dépistage des cancers du rein car plusieurs gènes sont responsables quand ils sont mutés de prédispositions héréditaires au cancer du rein, ainsi qu’en cas de mutation en mosaïque

 

Photos AG 2017